秦國郎中令趙高倚仗著二世的恩寵肆意專橫，因私人仇怨誅殺了很多人。他怕大臣入朝奏事向二世報告，于是以天子年輕不精通政事為由勸二世深居宮禁中，讓他及侍中官等熟習法律的人來處理事務。這樣，趙高就掌管了國家政事，一切大事都由他決定。

　　趙高聽說李斯已向二世上書進言，于是去見丞相李斯說：“關東叛賊很多，現在二世仍加緊調發徭役，建造阿房宮。我想規勸二世，只因地位低賤，這實在是君侯你的職責啊，你為什么不規勸二世呢?”李斯回答說：“我早就想向二世進言了， 但總找不到時機。”趙高說：“你如果真能規勸二世，等我替你打聽到二世有空暇時， 告訴你。”于是趙高等到二世正在宴享歡樂，就派人告訴丞相說，二世正有空， 可以上奏重要的事。丞相便來到宮門謁見皇上。像這樣的情況有三次。二世發怒說：“我平常閑暇的日子很多，丞相卻不來謁見，我正在私下宴樂時，丞相就來奏請要事，丞相難道認為我年少而輕視我嗎?”趙高趁機便說李斯是不滿于現在的地位，想割地封王。還誣說李斯的長子三川郡守李由與陳勝有文書相往來。二世聽完后，便派人去核查李由與叛賊勾結的情況。

　　李斯聽到這事，上書陳述趙高的過錯。二世怕李斯殺了趙高，便私下告訴他。趙高說：“丞相所擔心的就只我趙高一人。我死了之后，他就能為所欲為了。”

　　這時， 反秦的部眾日益增多，右丞相馮去疾、左丞相李斯、將軍馮劫規勸二世，請求停止建造阿房宮的勞役。二世說：“享有天下的君主，就應該隨心盡意窮奢極欲，君主權勢重，法律就能嚴明，臣下就不敢圖謀不軌。現在反賊四起，你們不能禁止，又想罷除先帝已做的事，不能報答先帝，又不為我盡忠效力，為什么還要占據這官位呢!”于是把馮去疾、李斯、馮劫交給刑獄官吏處置。馮去疾、馮劫自殺，只有李斯進了監獄。二世把他交付趙高懲治，審訊李斯同他的兒子李由謀反的罪狀，拘捕他的所有宗族、賓客。趙高懲治李斯，笞擊一千多次，李斯忍不住苦痛，自己屈招認罪。

　　李斯所以不自殺，是因為他認為對秦國有功，而且實在沒有反叛秦國的意圖。于是在獄中上書陳述自己三十多年相秦的功績，希望二世能明察事實。奏書交上之后，趙高要獄吏扔掉了。

　　趙高派他門下賓客假稱是御史、謁者、侍中，輪番去審訊李斯，李斯依事實回答，趙高就派人再笞擊他。后來二世派人審問李斯時，李斯以為會像以前一樣挨打，只好供認服罪。

　　二世高興地說：“如果沒有趙高，我差點被丞相出賣!”二世派去查核李由的使者到時，李由已被楚兵殺死了。趙高就歪曲事實，把謀反的事強加在李由身上，判定李斯應以五刑論處，在咸陽集市腰斬。李斯與他的次子一同被綁赴刑場。路上，他對次子說：“我想同你一起再牽著黃狗，一同走出上蔡城東門去追逐狡兔，難道還可以做到嗎!”于是父子相對而哭。李斯三族被誅殺。