質帝聰明早慧，曾在一次早朝時，眨眼看著梁冀，說：“這是跋扈將軍!”梁冀聽到以后，對質帝深惡痛絕。漢質帝本初元年(公元146 年)閏六月，梁冀讓質帝身邊的侍從把毒藥放在湯餅里，給質帝進上。藥性發作，質帝非常難受，派人急速傳召太尉李固。

　　李固受召進宮，走到質帝榻前，詢問質帝得病的來由。質帝還能講話，說：“我吃過湯餅，現在覺得腹中堵悶，給我水喝，我還能活。”梁冀這時也站在旁邊，阻止說：“恐怕嘔吐，不能喝水。”話還沒有說完，質帝已經駕崩。李固伏到質帝的尸體上號哭，并彈劾侍候質帝的御醫。梁冀擔心會泄露下毒的真相，對李固非常痛恨。

　　后來，梁冀尋機誣陷李固，將他囚拘在獄中。李固的門生勃海人王調自戴刑具上書，以證明李固蒙冤，河內人趙承等數十人也來到宮闕上訴，太后才下詔赦免李固。及至李固被釋出獄，京師街市里巷中的民眾都高呼萬歲。梁冀聞知大為震驚，惟恐李固的名聲德望終將危害到他，于是竟反誣李固糾合民眾為憑據，再次上奏告發前事。李固最后屈死獄中。

　　梁冀將李固的尸體暴陳在城北四通八達的大道上，下令：“有誰敢前去哭喪的就加罪懲罰。”李固的弟子汝南人郭亮，尚未成年，拿著奏章、斧鉞，到宮闕上書，乞求為李固收尸，奏章被壓下而未上報。郭亮又與南陽人董班一同前往哭喪，守在李固的尸首旁邊不肯離去。夏門亭長大聲呵責他們說：“你們這兩個書生是何等的迂腐，竟公然冒犯詔令，難道是想以身試法嗎!”郭亮說：“義之所在，為所當為罷了，哪還顧忌到性命!又何必拿死來恐嚇我們呢!”太后聞知，并未加罪而赦免了他們。杜喬的舊屬陳留人楊匡，痛哭流涕，日夜不停地趕路，來到洛陽，戴上以前為吏時的赤色頭巾，冒充夏門亭吏，守護在尸體旁，前后十二天之久，都官從事逮捕了他，上報朝廷，太后也赦免了他。楊匡因而到宮闕上書，乞求為李固收尸，歸葬鄉里，獲太后恩準。

　　漢桓帝和平元年(公元150年)，梁太后下葬。給大將軍梁冀增加一萬封戶，加上以前的合計三萬戶。封梁冀的妻子孫壽為襄城君，兼食陽翼縣的租稅，每年收入五千萬線，又特別賜與赤紱，地位同于長公主。梁冀和孫壽隔街相對修建宅第，竭盡土木，相互夸耀競賽，金銀寶玉，藏滿屋室。另外，廣開園圃，積土造山，十里九坡，樹林幽深，山澗險要，如同天然景觀，珍禽馴獸在園林中飛翔奔跑。梁冀與孫壽一同乘車在府第中游觀，身邊跟隨許多娼妓，一路歌聲酣暢，有時夜以繼日地縱情娛樂。客人到門前，守門人不給通報，于是紛紛賄賂守門人，守門人家累千金。

　　另外，他們又大面積開拓林苑，苑界四周遍及附近的縣，在河南城西起造兔苑，方園幾十里，向產兔地方發布文告，征調生兔，剪去一撮毛作為標記，如有人傷害，甚至判為死罪。曾有一個西域商人不知道禁令，誤殺了一只兔，人們轉相告發，牽連而死的有十多人。

　　梁冀接受孫壽的建議，免除許多梁氏宗族人的官職，表面上是向外界顯示謙讓，實際上是為了推崇孫壽家族的人。孫氏宗族中冒名任侍中、卿、校、郡守、長吏的有十多人，全都貪婪、兇狠、荒淫。梁冀、孫壽分別派私客調查記錄各縣富人，隨意加個什么罪，下獄拷打審問，讓他們出錢贖罪，錢物少的甚至于會被折磨至死。扶風人士孫奮，富有而吝嗇，梁冀送他一匹馬，向他借貸五千萬錢，孫奮只給了他三千萬錢。梁冀大怒，就向郡縣告發，說孫奮的母親是他家管庫房的奴婢，偷了十斛白珠、一千斤紫金后逃跑，于是官府逮捕拷問孫奮，兄弟全屈死獄中，家產全被沒收，價值一億七千萬錢。梁冀廣布門客至四方，甚至遠至塞外，廣求異物，而這些人又借梁冀的勢力橫行霸道，搶掠婦女，毆打官吏百姓，所到之處，引起百姓怨恨。

　　一次，皇子有病，桓帝下令各郡縣購買珍貴的藥材。梁冀也趁此機會，派門客帶著他寫的書信去京兆，要求同時購買牛黃。京兆尹南陽人延篤打開梁冀所寫的書信一看，便將梁冀派來的門客逮捕，說：“大將軍是皇親國戚，而皇子有病，必應進獻醫方案，怎么會派門客千里之外謀利呢?”于是將其斬殺。梁冀雖然感到羞慚，但不能開口。其后，有關官吏奉承梁冀的意旨，追查這一殺人案件，以延篤有病為理由，將他免職。

　　元嘉元年(公元151年)，桓帝想要褒揚嘉獎梁冀，有關官吏上奏：“梁冀入朝之時，可以不必小步疾行，可以帶劍穿鞋上殿。拜見皇帝時，禮賓官只稱他的官銜，不報姓名，禮儀比照蕭何;加封定陶縣、陽成縣余下的全部戶數，連同以前封的兩縣，使食邑增加四縣，比照鄧禹;賞賜金錢、奴婢、彩色絲織物、車馬、衣服、住宅，比照霍光，以表示不同于其他的元勛。每次朝見皇帝時，梁冀不與三公同席，另設一個專席。每隔十天，入朝一次，處理尚書臺事務。并把這項殊榮布告天下，作為萬世的表率。”可是，梁冀還認為有關官吏所上奏的禮儀太輕。

　　梁冀掌握朝政將近二十年，威行皇宮內外，桓帝什么事都不能親自參與決定，心中十分不平。延熹二年(公元159 年)桓帝召中常侍單超等人，對他們說：“梁將軍兄弟專擅朝政、脅迫宮內外之人，自公卿以下都聽他的暗示，現在我要殺他，你們認為如何?”單超等回答說：“確實是國家的奸賊，早就該殺，只是我們力小勢弱，不知陛下想怎么干。”桓帝說：“你們秘密干掉他。”于是幾人共同定計，桓帝咬破單超的胳膊，歃血為盟。

　　梁冀心中懷疑單超等人，八月派中黃門張惲到宮中住宿，防止單超等人有變。桓帝令人收捕張惲，罪名是“擅自入宮，欲圖謀不軌”。桓帝來到前殿，召尚書們入殿，發動事變，派尚書令尹勛手持符節，率丞、郎以下官吏都手持武器守衛尚書官署，把全部符節送入宮中，派人把左右廄騶、虎賁武士、羽林軍、都侯劍戟士集中起來，共有一千多人，與司隸校尉張彪一同包圍了梁冀的府第。派光祿勛袁盱持符節收回大將軍印綬，梁冀和妻子孫壽當天都自殺了。梁氏、孫氏的全部宗族親戚不論老少皆斬殺示眾。梁冀的故吏、賓客被罷官的有三百多人，一時朝中幾乎空蕩無人。

　　當時，事情在宮中倉猝爆發，使者們往來奔馳，公卿們失去常態，官府、市場、里巷人聲鼎沸，幾天后才安定，百姓無不稱道慶賀。沒收梁冀的財物，官府拍賣，總共三十多億錢，充作國庫費用，減少天下一半的租稅，把他家的林園分給貧民耕種。